ジム・キャリーの出世作となったコメディー「ジム・キャリーはＭｒ.ダマー」の20年ぶりとなる続編で、監督のピーター＆ボビー・ファレリー兄弟、相棒役のジェフ・ダニエルズが再結集した。20年前に失恋のショックから精神病院に入院していたロイド（キャリー）を、相棒のハリー（ダニエルズ）は毎週見舞っていたが、腎臓病になったことを告白すると、それまで無反応だったロイドが目を覚ます。なんとロイドは正常なのにハリーを20年間だまし続けていたのだ。コンビ復活を祝う二人は、ハリーの病のため移植できる近親者の腎臓を探そうと行動を起こす。ハリーの両親は義理の親だったが、そこで見つけた昔つきあった彼女フリーダからの手紙で自分に娘ペニーがいることを知り、彼女に会いに行く。ペニーの義父は天才博士で、彼女は病気の父の代理で国際シンポジウムに向かった。ロイドとハリーは彼女が忘れた博士の荷物を持って彼女の後を追う。