人間に姿を変え秘かに地球に暮らすエイリアンたちを監視し、時として人類の平和を脅かす凶悪エイリアンに敢然と立ち向かう秘密組織。それがメン・イン・ブラック、通称ＭＩＢだ。その名の通り、全身黒づくめのスーツに身を包み、最新科学と抜群の能力でエイリアンを退治する、おなじみＪとＭの最強コンビが10年ぶりにスクリーンに帰ってきた！
主演はもちろんウィル・スミスとトミー・リー・ジョーンズ。これに若き日のＫ役で「トゥルー・グリット」のジョッシュ・ブローリンが加わる。他に「パイレーツ・ロック」のエマ・トンプスン、アリス・イヴ、ジェメーン・クレメントら。さらにレディー・ガガ、ジャスティン・ビーバーらもカメオ出演。監督をバリー・ゾネンフェルド、製作総指揮をスティーヴン・スピルバーグが引き続き担当。
夜空に美しく輝く月。人々には知られていないが、実は月には重犯罪をおかした凶悪エイリアンを収容するルナマックス銀河系刑務所があるのだ。この刑務所から一人のエイリアンが脱獄した。ボグダイト星人の片腕の囚人ボリス（クレメント）だ。この凶悪犯は、ある計画を実行すべく地球へと飛び立った。
その頃、ニューヨークのＭＩＢのオフィスに、ある中華料理店でエイリアンが暴れているという通報が。敏腕エージェントのＪ（スミス）とＫ（ジョーンズ）はすぐさま現場に駆けつけるが、その店の食材の中に?宇宙エビ〞があるのを見たＫは胸騒ぎを覚える。それはかつてＫが捕まえた凶悪エイリアン――ボリスの大好物だったのだ。店内に潜んでいたエイリアンたちの攻撃をかわした二人は、逃げる敵を追って屋上へ。そこでＫが見たのは忘れもしないボリスだった。彼は『お前は過去で死ぬ』と謎の言葉を残して姿を消した。
Ｊがボリスについて尋ねても、Ｋは『ヤツのことは忘れろ』と答えてくれない。仕方なくオフィスで記録を調べてみると、好戦的で知られるボグダイト星人のボリスは、１９６９年にフロリダ州でＫによって逮捕され、以後四〇年にわたって投獄されていたことが判明する。その際、Ｋは超強力な武器も発見したらしいが、それ以上のことは新任上司であるＯ（エマ）も語ってはくれなかった。
ところが翌日、Ｋが忽然と姿を消してしまった。しかも驚くべきことに、みな口をそろえて?Ｋは四〇年前に死んでいる〞と言うのだ。これは一体どういうことだ⁉