古代ギリシア神話の世界で神と人間の戦いを雄大な映像と迫力のアクションで描いた「タイタンの戦い」の続編。前作に引き続き出演するのは「アバター」のサム・ワーシントン、「アンノウン」のリーアム・ニースン、「ハリー・ポッター」シリーズのレーフ・ファインズ、ダニー・ヒューストン。その他に「17歳の肖像」のロザムンド・パイク、「パイレーツ・オブ・カリビアン／ワールド・エンド」のビル・ナイ、エドガー・ラミレスらが共演している。監督は「世界侵略：ロサンゼルス決戦」のジョナサン・リーべスマンにバトンタッチされた。
巨大魔物クラーケンとの死闘から十年、ペルセウス（ワーシントン）は、天上界を支配する全能の神ゼウス（ニースン）と人間の王妃ダナエーとの間に出来た子供で、特別な力を宿しているが、今はそれを使うことなく、漁師として穏やかな日々を送っていた。
一方、天上界では神々とタイタン族の争いが激しさを増してきている。かつて地上を支配していた巨神族タイタンは、今は天上界を牛耳るゼウス、海の支配神ポセイドン（ヒューストン）、冥界の王ハデス（ファインズ）の三兄弟によって、その支配力を奪われた過去を持っている。しかし、人間からの崇拝を失い力を弱めつつある神々はクロノスを始めとするタイタン族を抑えることができず、その悪影響は地上にも広がっていた。そのクロノスはゼウス、ポセイドン、ハデス兄弟の父で、今は冥界の奥深くに存在するタルタノスの牢の中で、権力が再び戻ってくる日を待っていた。
そして、悲劇は訪れた。過去に弟のゼウスから裏切られた過去を持つハデスが、ゼウスの正統な息子アレス（ラミレス）と共に、クロノスと契約を交わし、打倒ゼウスへ乗り出したのだ。