「Ｍ：ｉ：?」から五年。シリーズの新章にあたる大ヒット・スパイ・アクションの第4弾がついに幕を開ける。テロの容疑者という濡れ衣を着せられ、ＩＭＦ（極秘スパイ組織）から登録を抹消されてしまうイーサン・ハント。国や組織という後ろ盾を失った彼が挑む究極のミッションとは？
“超Ａ級スパイ”イーサン・ハントを演じるのはシリーズの顔、トム・クルーズ。今回もほぼノースタントでアクションをこなし、ドバイの世界一の高層ビルであるブルジュ・ハリファでの危険なスタントにも挑んでいる。そのほか「ハート・ロッカー」のジェレミー・レナー、「プレシャス」のポーラ・パットン、「タンタンの冒険」のサイモン・ペグ、「スラムドッグ＄ミリオネア」のアニル・カプール、「ミレニアム」のミカエル・ニクヴィストといったインターナショナルなキャストが結集している。
監督は「Ｍｒ．インクレディブル」「レミーのおいしいレストラン」などのアニメーションを手がけてきたブラッド・バード。
ロシアのクレムリンで爆破テロ事件が発生。現場に居合わせたイーサン・ハント（クルーズ）にその容疑がかけられる。何者かの罠にはめられてしまったのだ。米大統領は関与を否定し、ゴースト・プロトコルを発令。イーサンのチームはＩＭＦから登録を抹消されてしまう。スパイの称号を失い、後ろ盾も隠れ家も失い、孤立無援の状況に陥ったイーサンがとるべき道はただ一つ、真の黒幕を探し出し、さらなるテロを未然に防ぐことだった。
黒幕を追ったイーサンは、彼らの取引現場が世界一の高さを誇るドバイの高層ビル、ブルジュ・ハリファであることを突き止める。核兵器テロへと繋がる機密コードの売買を阻止するべく、イーサンは新パートナーのブラント（レナー）、美人諜報員のジェーン（ポーラ）、天才エンジニアのベンジー（ペグ）とチームを結成し、難攻不落の天空城へ潜入する。
だがそのセキュリティー環境は最新にして鉄壁。サーバーに侵入するには建物の外壁から回り込むしかない。ささいなミスが即死につながる地上800メートルの天空で、イーサンの前代未聞の挑戦が始まる。